Úvod
MUDr. Tomáš Fait, Ph.D. – Co dokáží lidské papilomaviry?

MUDr. Tomáš Fait, Ph.D. – Co dokáží lidské papilomaviry?

MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha


Lidské papilomaviry (HPV)

Lidské papilomaviry jsou tvořeny dvoušroubovicí DNA o délce 8 tisíc párů bazí, která kóduje 6 časných (E1, E2, E4–7) nestrukturálních a 2 pozdní (L1, L2) strukturální proteiny, které se skládají do virové kapsidy. Z pohledu lidského zdraví má význam 40 typů, které infikují epitel kůže a sliznic, zejména anogenitální oblasti. Jednotlivé typy jsou definovány více než 10% rozdílem v sekvenci aminokyselin v proteinu L1. Dle onkogenního potenciálu se dělí na vysoce rizikové (HR) a nízce rizikové (LR) (tab. 1).

Tabulka 1: Maligní potenciál HPV virů

HR HPV

16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82

LR HPV

6, 11, 42, 40, 43, 44, 54, 61, 72, 81

Nejvnímavější k infekci je oblast přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (hrdlo děložní, anus, pharynx), kde viry napadají nezralé keratinocyty, ke kterým pronikají přes mikrotraumata.

Přenos je prakticky výhradně sexuálním stykem, méně často z matky na dítě či pouhým kontaktem kůže a sliznic.

Jedná se o nejčastější pohlavně přenosnou infekci s celoživotním rizikem infekce až 70 % při prevalenci 14–40 % s maximem mezi 18. a 25. rokem. Naštěstí u 80 % infikovaných dochází k vymizení infekce. Za měsíc po infekci se aktivuje nejprve buněčná a později protilátková imunita, která se však vyvíjí pouze u 54–69 % infikovaných. Perzistující (přetrvávající) infekce je spojena s klinickými projevy typickými pro jednotlivé skupiny HPV.

Přítomnost HPV se zjišťuje identifikací jejich DNA (případně RNA), a to nejčastěji metodou PCR (polymerase chain reaction), schopnou identifikovat i jednotlivé typy HPV, nebo metodou hybrid capture (HC), užívanou k semikvantitativnímu určení přítomnosti infekce.


Projevy HPV infekce

LR HPV se projevují genitálními bradavicemi a laryngeálními papilomy (rekurentní respirační papilomatóza, RRP). Z nich více než 90 % je spojeno s typy 6 a 11, které současně způsobují 10 % CIN I (cervikální intraepiteliální neoplazie).

Kondylomata vznikají již několik měsíců po infekci, jejich léčba lokální destrukcí je sice relativně snadná, ale tendence k rekurenci je vysoká. Po odstranění rozsáhlejších lézí zůstávají jizvy. Samotná kondylomata významně ovlivňují sexualitu a sebehodnocení postiženého jedince. Časté návraty onemocnění jsou pro pacientky frustrující. Cervikální léze způsobené LR HPV sice nemají potenciál maligního zvratu, ale cytologické změny vedou k nutnosti jejich kontrol.

HR HPV za současného působení dalších rizikových faktorů (časné koitarché, promiskuita, kouření, multiparita, užívání hormonální antikoncepce, další sexuálně přenosné choroby) vedou k rozvoji karcinomu hrdla děložního. Karcinom hrdla děložního je v 70 % spojen s HR HPV typu 16 a 18. Ty jsou také podkladem 25 % CIN I, 50 % CIN 2/3, 70 % ostatních genitálních karcinomů a 60 % karcinomů řiti. HR HPV jsou nacházeny v 99,7 % spinocelulárních karcinomů a v 56–94 % adenokarcinomů hrdla děložního. Nacházejí se i v karcinomech oblasti hlavy a krku (tab. 2).

Tabulka 2: Výskyt HPV v nádorech

%

Hrdlo děložní

> 99

Vagina

50

Vulva

> 50

Penis

50

Řiť

> 70

Oropharynx

20

Hrtan a dýchací trakt

10

Jasná souvislost mezi HR HPV infekcí a karcinomem hrdla děložního vede k zařazení identifikace těchto virů do managementu léčby cervikálních lézí. Racionální je také například v USA prováděná kombinace cytologického a HPV vyšetření ve screeningu karcinomu hrdla děložního s možným až pětiletým intervalem kontrol při negativitě v obou parametrech. Mezinárodní zdravotnická organizace doporučuje zemím, které dosud nemají screening karcinomu hrdla děložního, aby volily screening založený primárně na HPV testech.

HR HPV viry jsou druhým nejsilnějším lidským kancerogenem po tabákovém kouři.

Rekurentní respirační papilomatóza (RRP)

Benigní papilomy dýchacích cest ve formě rekurentní respirační papilomatózy jsou prakticky ve 100 % spojovány s infekcí HPV 6 a 11. Za důsledek peripartální a perinatální infekce je považována forma JORRP (juvenilie-onset recurrent respiratory papillomatosis) s maximem výskytu ve věku 2–4 roky s incidencí 4,3 případu na 100 000, druhý vrchol výskytu ve formě AORRP (adult-onset recurrent respiratory papillomatosis) u jedinců ve věku 20–40 let je spojován s infekcí při orálním sexu. U dětí se onemocnění projevuje stridorem, dušností, poruchami polykání a kašlem. U dospělých dominuje chrapot.

Léčbou volby je chirurgické odstranění. Adjuvantně jsou podávána antivirotika a interferony. Tendence k rekurenci je vysoká.

Vzhledem k neuspokojivému spektru léčby doporučují někteří autoři očkování proti HPV 6 a 11 v prevenci RRP, a to i po ošetření lézí.

Genitální bradavice (kondylomata)

Genitální bradavice jsou ve více než 90 % způsobovány LR HPV typu 6 a 11. Jejich prevalence v populaci se pohybuje kolem 1 % s mírným trvalým nárůstem. Od infekce do výsevu uběhnou průměrně 2–3 měsíce. Přestože se jedná o benigní onemocnění, má významný vliv na kvalitu života pacientů díky významné tendenci k rekurenci.

Náklady na léčbu genitálních bradavic v Anglii jsou považovány za jeden z důvodů změny zvolené vakcíny v plošném očkování proti HPV ve Velké Británii v roce 2012 z bivalentní na kvadrivalentní.

Kvadrivalentní vakcína vykazuje 99% (95% CI: 92–100) účinnost proti kondylomatům způsobeným typy HPV 6 a 11 v HPV naivní populaci při dodržení očkovacího protokolu a 76% (95% CI: 61–86) účinnost v běžné populaci.

Při dostatečném pokrytí cílové populace dívek samozřejmě z tohoto očkování profitují i heterosexuální muži, jak ukazují data z Austrálie. V Austrálii byl v roce 2007 zahájen školní očkovací program pro dívky ve věku 12–13 let, do konce roku 2009 se mohly zdarma očkovat kvadrivalentní vakcínou také dívky ve věku 13–18 let a v komunitním systému i ženy ve věku 18–26 let. Bylo dosaženo pokrytí 83 % cílové populace. Již po roce od zahájení očkování byl sledován významný pokles případů genitálních bradavic nejen u dívek, ale i u heterosexuálních mužů (graf 1), vedoucí až k praktickému vymizení genitálních bradavic u očkovaných žen po 3 letech od zahájení očkování (tab. 3).

Graf 1: Vývoj incidence genitálních bradavic v Melbourne Sexual Health Centre

Tabulka 3: Pokles prevalence genitálních bradavic v australské populaci: srovnání období 2004–2006 a 2007–2011

ženy

heterosexuální muži

homosexuální muži

mladší 21 let

92,6 %

81,8 %

0 %

21–30 let

72,6 %

51,1 %

0 %

starší 30 let

0 %

15,3 %

0 %

Karcinom hrdla děložního

Průměrná doba od infekce HR HPV do vzniku karcinomu je 7–15 let, vzniku karcinomu předchází několik stupňů přednádorových změn. Screening, ať již cytologický (jako v ČR) či HPV testy (jako v Nizozemsku), má za cíl zachytit změny natolik včas, aby stačilo lokální ošetření bez ztráty reprodukčních schopností. Aby byl screening úspěšný, musí pokrýt celou cílovou skupinu. To se daří například ve Finsku, a tak se jejich incidence karcinomu hrdla děložního pohybuje kolem 4/100 000 žen. U nás stále vyšetřujeme necelou polovinu žen a u zbylých se může nádor nerušeně vyvíjet, a tak se naše incidence pohybuje mezi 19 a 22 případy na sto tisíc žen. To znamená ročně 1100–1200 nových případů a 400 úmrtí na toto preventabilní onemocnění.

Zatímco akreditace cytologických screeningových pracovišť probíhá úspěšně, zvýšení účasti na screeningu zatím pokulhává. To nemůže nahradit ani úhrada dobrovolného očkování proti HPV ze zdrojů zdravotního pojištění.

Karcinom vulvy a pochvy

Karcinom pochvy má incidenci 0,7/100 000 žen, karcinom vulvy 3,6/100 000. To jsou relativně nízká čísla. Základní ošetření je chirurgické a ve vztahu k dalšímu sexuálnímu život dosti mutilující.

Bohužel tyto nádory nemají doposud žádný existující screening a iniciální stadia snadno uniknou pozornosti lékaře i pacientky.

Nádory hlavy a krku

Incidence nádorů hlavy a krku u mužů je 19 případů na 100 000, u žen jen kolem 6. Nejčastější jsou nádory hlasivek (25 %) a tonzil (10 %). V těchto nádorech je sice zastoupení HPV zejména typu 16 již jen asi 20 %, ale přesto je očkování proti HPV jednou z mála možných cest primární prevence. Ostatně recentní studie prokazují HPV v daleko vyšším procentu.

Vysoký počet sexuálních partnerů pro vaginální (26 a více, odds ratio OR 3,1) i orální (více než 6, OR 3,4) sex významně zvyšuje riziko orofaryngeálních karcinomů (p 0,002, resp 0,009). HPV 16 infekce ve spojení s kouřením a abúzem alkoholu vede k OR 19,4, nicméně tyto faktory se jeví jako nezávislé. Prevalence HPV v orální oblasti je vyšší u mužů než u žen a stále se zvyšuje.

Karcinom penisu

Karcinom penisu má incidenci menší než 1 na 100 000 mužů a z toho 47 % případů je HPV pozitivních. Tvoří tak 0,5 % karcinomů v mužské populaci.

V dvojitě slepé randomizované intervenční studii účinnosti kvadrivalentní HPV vakcíny bylo po 2,9 roku sledováno 4065 zdravých mužů ve věku 16–26 let. V intention-to-treat (ITT) populaci bylo zjištěno 36 genitálních lézí (genitální bradavice, penilní intraepiteliální neoplazie PIN) v očkované a 89 v placebové skupině, což ukazuje na snížení o 60,2 % (95% CI: 40,8–73,8), při sledování lézí způsobených očkovacími typy HPV o 65,5 % (95% CI: 45,8–78,6). V per protokol (PPE) populaci (tedy populaci HPV naivní) bylo zjištěno 6 lézí v očkované a 36 lézí v placebové skupině, což znamená účinnost 90,4 % (95% CI: 69,2–98,1). Záleží také na sexuální orientaci probandů (tab. 4).

Tabulka 4: Účinnost kvadrivalentní vakcíny u mužů

Zevní genitální léze

Účinnost (%)

95% CI

heterosexuální muži

90,4

69,2–98,1

homosexuální muži

79,0

87,9–99,6

16–20 let

94,3

63,9–99,9

21–26 let

85,1

33,2–98,4

neobřezaní

91,4

65,0–99,0

obřezaní

87,6

7,4–99,7

Perzistentní infekce

heterosexuální

85,6

73,4–92,9

homosexuální

94,4

64,4–99,9

V per protokol populaci nebyla zaznamenána žádná penilní intraepiteliální neoplazie (PIN) jako přednádorová léze penisu, v placebové skupině tři případy. To jsou příliš malá čísla k ověření ochrany.

Anální karcinom

Incidence análního karcinom (karcinomu řiti) v populaci je 1,2 na 100 000. V 71 % je spojen s HPV infekcí. Výskyt automaticky neznamená anamnézu análního styku, ale ten vzhledem k snadné zranitelnosti sliznice anu při této aktivitě a tím existenci vstupní brány infekce významně zvyšuje riziko. Tak homosexuální muži mají incidenci 5,1/100 000 a HIV pozitivní homosexuální muži dokonce 45,9/100 000. Prekurzorem análního karcinomu je anální intraepiteliální neoplazie (AIN).

V podskupině výše uvedené studie účinnosti kvadrivalentní vakcíny u mužů bylo sledováno 602 homosexuálních mužů ve věku 16–26 let. Ochrana před perzistentní anální infekcí HPV 6/11/16/18 dosáhla 59,4 % (95% CI: 43,0–71,4) v ITT skupině a dokonce 94,9 % (95% CI: 80,4–99,4) v PPE skupině (tab. 5).

Tabulka 5: Účinnost kvadrivalentní vakcíny v prevenci AIN u homosexuálních mužů

léze

snížení výskytu (%)

95% CI

PPE populace

HPV 6/11/16/18 AIN a karcinom řiti

77,5

39,6–93,3

AIN bez ohledu na typ HPV

54,9

8,4–79,1

ITT populace

HPV 6/11/16/18 AIN a karcinom řiti

50,3

25,7–67,2

AIN bez ohledu na typ HPV

25,7

–1,1–45,6

Po dobu studie nebyla hlášena žádná zdravotní nežádoucí událost.

Primární prevence HPV infekce

Jak již bylo výše zmíněno, od roku 2006 je možno se proti některým typům HPV bránit očkováním, neboť byla na trh uvedena kvadrivalentní vakcína Silgard®/Gardasil®. Kvadrivalentní vakcína proti lidským papilomavirům typu 6, 11, 16 a 18 se tak stala první registrovanou vakcínou proti nádorovému onemocnění.

Chrání proti více než 70 % případů karcinomu hrdla děložního, ale současně i proti části nádorů vulvy, pochvy a rekta. Vedle ochrany před těmito smrtelnými, mutilizujícími či fertilitu ohrožujícími nádory současně zvyšuje kvalitu života významným omezením výskytu příslušných přednádorových lézí a více než 90 % případů genitálních bradavic.

Rok po zavedení kvadrivalentní vakcíny byla na trh uvedena další – tentokráte bivalentní – vakcína proti HPV typu 16/18 Cervarix®. Rovněž chrání proti karcinomu hrdla děložního a lze předpokládat i obdobný účinek na další léze způsobené HPV typu 16 a 18.

Obě vakcíny prokázaly vynikající imunogenicitu 100 % sérokonverzí po očkování. Bivalentní vakcína Cervarix® díky užití adjuvantního systému 04 obsahujícího vedle hliníkového nosiče rovněž 3-O-desacyl-4'-monophosphoryl lipid A (imunostimulans antigenní struktury Salmonella minnesota) dosahuje vyšších a setrvalejších hladin protilátek. Pravděpodobně kvůli neexistenci virémie u přirozené infekce HPV však hladiny protilátek nemají absolutní ekvivalent v účinnostních datech.

Principem profylaktické vakcíny je schopnost organismu vytvořit paměťové buňky a protilátky proti předložené struktuře virus-like partikulí (VLP). Obsahují prázdné kapsidy vytvořené z kapsidových proteinů L1 produkovaných rekombinantně.

Vzhledem k tomu, že kapsidy jsou pouze napodobeninou zevní antigenní struktury viru, nehrozí žádné nebezpečí vyvolání nemoci způsobené samotným virem.

Kontraindikací vakcinace je alergie na složky vakcíny a probíhající výrazné horečnaté onemocnění.

Nebyl prokázán zvýšený výskyt neurodegenerativních a autoimunitních chorob, které jsou častým argumentem odpůrců všech očkování.

Dle dostupných údajů není těhotenství očkováním ohroženo, ale vzhledem k neexistenci studií je při známém těhotenství doporučujeme odložit. Podávání vakcíny v těhotenství se sice nedoporučuje, ve studiích prováděných na zvířatech nebyly zjištěny teratogenní účinky. Rovněž při kojení nebylo zjištěno vyšší ohrožení kojence ve srovnání s placebem.


Závěr

Prevence přenosu lidských papilomavirů i při dodržení všech pravidel bezpečného sexu, mnohdy značně iluzorních, není dokonalá.

Možnost vakcinace proti některým typům HPV nám umožňuje výrazně snížit výskyt nemocí, které jsou projevem jejich dlouhodobé perzistence v organismu. Vedle zatím dostupné sekundární prevence karcinomu hrdla děložního spočívající v časném záchytu cytologických změn se tak dostáváme k účinné primární prevenci nejen karcinomu hrdla děložního, ale částečně i dosud nescreenovaných a nescreenovatelných karcinomů vulvy, vaginy, anu, penisu, oblasti hlavy a krku a benigních lézí s výrazným sklonem k recidivám – genitálních bradavic a papilomů dýchacích cest.

Pro laickou i odbornou veřejnost doporučuji pro více informací o HPV stránky www.hpv-guide.cz. Odborníci mohou své znalosti prověřit v certifikovaném kursu v angličtině, francouzštině, španělštině či ruštině na www.e-oncologia.org.